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Es ist bekannt, dass einige Mitglieder der Deg / ENaC-Superfamilie ï»¿asics gel lite der amiloridempfindlichen Ionenkanäle direkt an der Übertragung mechanischer Reize durch sensorische Neuronen bei Wirbellosen beteiligt sein können. Eine große Anzahl von Arbeiten hat auch die Familie der säureempfindlichen Ionenkanäle (ASIC1-4) als Teilnehmer an der Regulierung der Empfindlichkeit von Mechanorezeptoren bei Wirbeltieren in Betracht gezogen. In dieser Übersicht geben wir einen Überblick über die physiologischen und genetischen Beweise für die Beteiligung von ASICs an der mechanosensorischen Funktion. Alles in allem sprechen die verfügbaren Erkenntnisse dafür, dass diese Kanäle eine wichtige regulatorische Rolle bei der mechanosensorischen Funktion spielen.

Es ist bemerkenswert, wie vielfältig die Konsequenzen der Deletion von Asic-Genen auf die mechanosensorische Funktion sind, wobei je nach sensorischem Neuronentyp sowohl Funktionsgewinne als auch -verlust beobachtet werden. Wir schließen daraus, dass andere, noch unbekannte molekulare Partner von ASIC-Proteinen für die Bestimmung ihrer genauen physiologischen Rolle in mechanosensorischen Neuronen entscheidend sein könnten. Der Fadenwurm Caenorhabditis elegans erfordert ein Amilorid-sensitives Ionenkanalprotein mit zwei Transmembranen, das mit epithelialen Natriumkanälen (ENaCs) verwandt ist. (Driscoll und Chalfie, 1991; Ernstrom und Chalfie, 2002). asics laufschuhe Dieses Protein, MEC-4 genannt, bildet zusammen mit MEC-10 einen heteromeren Na + -selektiven Kanal. Eine detaillierte Arbeit hat gezeigt, dass dieser Kanal den Rezeptorstrom führt, der bei C. elegans (Ernstrom und Chalfie) den Empfang von Körperberührungen initiiert , 2002; O'Hagan et al., 2005; O'Hagan und Chalfie, 2006).

Die Untersuchung von Asic-Gen-Knockout-Mäusen hat diese Ionenkanalfamilie eindeutig in die Mechanosensation asics schuhe einbezogen. Die offensichtliche Zunahme bestimmter mechanosensitiver Eigenschaften bei Deletion von ASICs legt jedoch nahe, dass diese Kanäle eher als Regulatoren und Modulatoren der Mechanosensation als als Wandler fungieren. Eine weitere mögliche Erklärung für die in den Knock-out-Studien beobachteten komplexen Phänotypen wäre die funktionelle Redundanz der verbleibenden ASICs und / oder kompensatorische Effekte. Angesichts der Tatsache, dass sich ASICs als Trimere zusammensetzen (Carnally et al., 2008; Jasti et al., 2007) und dass ASIC1-4 in DRG-Neuronen exprimiert werden, deuten Hinweise darauf hin, dass sich verschiedene ASIC-Untereinheiten als Heteromere zusammensetzen, um protonengesteuerte Kanäle zu bilden sensorische Neuronen der Maus (Bensonet al., 2002). Daher könnte die Deletion eines Asic-Gens lediglich die Zusammensetzung der Untereinheiten der verbleibenden Trimerkanäle ändern, deren asics trailschuhe Zusammensetzung natürlich von der Expression der ASIC-Untereinheiten in jedem sensorischen Neuronensubtyp abhängt.

Als solches könnte erwartet werden, dass die Deletion mehrerer Asic-Gene tiefgreifendere mechanosensorische Phänotypen aufdecken würde. Ein Triple-Knock-Out-Mausmodell, in dem Asicla-, -2- und -3-Gene deletiert wurden, wurde generiert und ist lebensfähig. Verhaltensbewertungen zeigten, dass die Tiere überempfindlich gegen mechanische Reize waren, wobei eine erhöhte Pfotenentzugsfrequenz nach Stimulation der Pfote mit von Frey-Filamenten beobachtet wurde. Aufzeichnungen von haarigen Hautafferenzen in diesen Dreifachmutanten zeigten, dass AMs eine erhöhte Aktivität gegenüber mechanischen Reizen zeigten. Es wurde keine Veränderung der Mechanosensitivität eines anderen Rezeptortyps im Vergleich zu den Wildtyp-Lit-Termaten beobachtet (Kang et al., 2012). Dies war ein besonders überraschender Befund, da dies darauf hindeutet, dass die erhöhte Reaktionsfähigkeit von RAMs in Asic3-Mutantenmäusen (Moshourab et al., 2013; Price et al., 2001) durch Deletion anderer Asic-Gene gerettet wurde.

Leider verglichen die Autoren ihre aus Dreifachmutanten erhaltenen Daten nicht mit Daten aus einzelnen Asic-Gendeletionen, die gleichzeitig mit derselben Methodik aufgezeichnet wurden. Ein weiterer Ansatz zur Untersuchung der Funktion von ASICs in der Mechanosensation wurde von Seguela und Kollegen entwickelt. Hier wurde eine transgene Knock-In-Maus hergestellt, in der eine dominant-negative Form von AS1C3 exprimiert wurde, die alle neuronalen ASIC-ähnlichen Ströme inaktiviert (Mogil et al., 2005). Interessanterweise zeigten diese transgenen Mäuse eine Überempfindlichkeit in einer Reihe von nozizeptiven Verhaltenstests, einschließlich mechanischer Schmerzen, chemischer / entzündlicher Schmerzen, mechanischer Überempfindlichkeit nach Zymosan-Entzündung und mechanischer Hyperalgesie nach intramuskulärer Injektion von hypotonischer Kochsalzlösung.

Zusätzlich wurde gezeigt, dass der M-Strom-K + -Kanal KCNQ4 die RAM-Rezeptoranpassung spezifisch reguliert, und folglich führt asics gel lyte ii die pharmakologische Blockade dieses Kanals oder seiner genetischen Ablation zu einer Erhöhung der RAM-Mechanosensitivität (Heidenreich et al., 2012). Es wurde auch gezeigt, dass die Expression von KCNQ4 sowie einer Vielzahl anderer K + -Kanäle durch den Transkriptionsfaktor c-Maf reguliert wird (Wende et al., 2012). Mäuse, denen c-Maf fehlt, haben RAMs mit dramatisch reduzierter Anpassung und verstärktem Rezeptorfeuer, ähnlich wie bei Asic3-Mutantenmäusen (Moshourab et al., 2013; Wende et al., 2012). Es wurde vorgeschlagen, dass ASICs die Aktivität von Ca2 + - und spannungsaktivierten (BK) K + -Kanälen mit hoher Leitfähigkeit in [img]http://www.oblivion-klub.de/images/g/asics gel lyte ii-576esi.jpg[/img] einem heterologen System direkt hemmen können (Petroff et al., 2008).